Nirogacestat

Nirogacestat ist von der EMA im Orphan-Status zugelassen für die Behandlung von Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung brauchen.
Nirogacestat ist ein γ-Sekretase-Hemmer, der die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blockiert. Die Aktivierung erfolgt über eine Serie proteolytischer Schritte zu einer Form des Rezeptors, die als Transkriptionsregulator fungiert, damit die Notch-Signalgebung ordnungsgemäß abläuft. Eine Dysregulation des Notch-Signalwegs trägt zur Entstehung und dem Wachstum von Tumoren bei.
Die Entwicklung und Erhaltung mehrzelliger Organismen erfordert streng regulierte zelluläre Reaktionen, wobei zahlreiche komplexe Prozesse mit hoher räumlicher und zeitlicher Präzision koordiniert werden müssen. Auf zellulärer Ebene ist der Notch-Signalweg ein zentraler hochkonservierter Signalweg für die geordnete Entwicklung sich differenzierender Zellen im Kontext mit anderen.
Je nach der Art der Dysregulation hat der Notch-Signalweg auch tumorhemmende Eigenschaften.
Häufigste UAWs sind Mundschleimhautentzündungen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Haarausfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Husten, Dyspnoe, Infektionen der oberen Atemwege, Hautausschlag und ovarielle Dysfunktion. Die häufigsten Blutspiegelabweichungen betreffen Phosphat, Kalium, Leber- und Nierenwerte.
Pat. sollen Hautveränderungen auf Hautkrebs untersuchen lassen, der bei <15% der Pat. beobachtet wurde.
Aufgrund fetaler Toxizität muss eine Schwangerschaft verhütet werden.
Nirogacestat kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Literaturangaben