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Tazemetostat ist von der FDA zugelassen zur Behandlung des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen epitheloiden Sarkoms, bei dem eine vollständige Resektion nicht in Frage kommt, des rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphoms, das positiv auf eine EZH2-Mutation getestet wurde und das mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten hat, des rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphoms, für das keine zufrieden stellende alternative Behandlung zur Verfügung steht.
Tazemetostat hemmt EZH2 (enhancer of zest homolog 2), die katalytische Untereinheit von Polycomb repressive complex 2, die die Mono-, Di- und Trimethylierung von Lysin 27 des Histons 3 (H3K27) mittels S-adenosyl-L-methionin katalysiert. Das Resultat, H3K27me3 begünstigt einen geschlossenen Chromatinzustand, das die DNA abschirmende Heterochromatin, so dass die DNA- Information nicht abgelesen werden kann, ein Kontrollmechanismus von Genexpressionprogrammen, die für die Proliferation und Ausdifferenzierung von Zellen wichtig sind.
Aktivierende EZH2 Mutationen und Überexpression wurden bei hämatologischen und soliden Tumoren gefunden. Die epigenetische Genexpressionregulierung durch EZH2 ist beteiligt an der fehlenden Immunabwehr gegen Tumore, u.a. weil die tumorinfiltrierenden lymphatischen und myeloischen Zelleinheiten durch EZH2 in ihrer Tumorabwehrfunktion geblockt werden. Die EHZ2 Inhibition durch Tazemetostat reprogrammiert diese, so dass sie nicht mehr an der vom Tumor initiierten Immunsuppression partizipieren, wodurch eine immungesteuerte Tumorbekämpfung möglich wird. EZH2 hat jedoch selbst auch Tumor hemmende Aktivität, zum Beispiel beim myelodysplastischen Syndrom, so dass seine Enzymhemmung nicht immer Sinn macht.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit epitheloidem Sarkom sind Schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, verminderter Appetit, Erbrechen und Verstopfung, die bei Patienten mit follikulärem Lymphom zusätzlich Infektionen der oberen Atemwege. Schmerzen des Bewegungsapparats und Bauchschmerzen.
Embryo-fetale Toxizität ist zu berücksichtigen. Tazemetostat erhöht das Risiko für Sekundärmalignome wie T-Zell-lymphoblastischem Lymphom, myelodysplastischem Syndrom, akuten Leukämien.
Es kann mit oder ohne Essen eingenommen werden.
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